注射用重组改构人肿瘤坏死因子在胃肠道肿瘤术中应用的近期临床观察
出处：上海hjc888黄金城生物制药有限公发布日期：2020-03-12浏览次数：183次
裴永泉 刘冲 葛亮 刘国强 杨龙君 王圣刚
（潍坊医学院附属医院胃肠外科 山东省潍坊市 261031）
（潍坊医学院附属医院胃肠外科 山东省潍坊市 261031）
【摘要】目的 观察胃肠道肿瘤术后局部喷洒注射用重组改构人肿瘤坏死因子的安全性及近期疗效。 方法 2013年9月至2014年4月我科共收治的40例胃肠道肿瘤患者，试验组术后腹腔内喷洒300万IU的注射用重组改构人肿瘤坏死因子，对照组术后仅进行腹腔内生理盐水冲洗。记录两组术后72小时的体温变化、术后持续引流时间及引流量、住院时间；观察两组手术前2天肝肾功能的状况及术后7天肝肾功能的变化情况；以及跟踪随访，观察复发转移发生情况。 结果 40例患者中，3例发生I度发热，均为试验组患者；所有患者均未见寒战、肠穿孔、肠梗阻、肠粘连或腹腔感染。两组治疗前后肝肾功能的变化均无统计学差异。试验组术后引流管拔管时间为平均3天，引流量为（57.8±45.2）ml，平均住院时间为19天；对照组术后平均引流拔管时间为7天，引流量为（62.3±37.5）ml，平均住院时间为24天。两组患者平均回访时间为12个月，仅对照组发生2例局部复发。结论 胃肠道肿瘤术后喷洒注射用重组改构人肿瘤坏死因子不良反应少，安全性可靠；缩短引流管拔管时间；缩短住院时间；但其对术后预防复发的远期疗效还有待进一步观察。
【关键词】注射用重组改构人肿瘤坏死因子；胃肠道肿瘤
Objective：To evalsuate the efficacy and recent curative effect of rmhTNF local application after gastrointestinal tumor operation. Methods: 40patients with malignant tumor were randomly divided into experimental group and control group,from September 2013 to April 2014. The patients in experimental group were treated with 3 million IU of Recombinant Human Tumor Necrosis Factor intraperitoneally,while the patients in control group were treated with saline.40 cases of gastrointestinal cancer patients were treated in our department, and within the test group were sprayed with 3 million IU of intraperitoneal Recombinant Human Tumor Necrosis Factor, the control group were only carried out saline intraperitoneally. Temperature changes, postoperative drainage, drainage time and length of stay were observed 72 hours after operation. The function of liver and kidney were observed 2 days before before operation and 7 days after operation. Recurrence and metastasis after operation were observed. Results: 3 cases with 1 degree fever occurred in the experimental group; shiver, perforation, ileac pssion, ankylenteron or abdominal infection occurred in none of the patients. Changes in liver function before and after treatment were not statistically significant (P<0.05). In the experimental group, drainage time was an average of 3 days, the drainage was (57.8 ± 45.2) ml, the average length of stay was 19 days; while in the control group, drainage time was an average of 7 days, the drainage was (62.3 ± 37.5) ml, the average length of stay was 24 days, Only two cases of local recurrence in the control group were observed 12 months of follow-up after operation. Conclusions: rmhTNF local application after gastrointestinal tumor operation is more effective and less adverse reaction with shorter extubation time, length of stay for gastrointestinal tumor. But its long-term efficacy of prevention of postoperative recurrence needs to be further observation.
【Key words 】 Recombinant Human Tumor Necrosis Factor gastrointestinal tumors
随着现代医学的发展，手术、化疗、放疗和生物治疗成为治疗恶性肿瘤常用的四种模式。对于恶性肿瘤早期，仍然以手术治疗为主，但术后复发成为肿瘤治疗失败的主要原因。术前肿瘤微转移病灶的存在；局部阳性淋巴结，切断淋巴管内残留的癌细胞；手术中癌细胞的脱落；手术后新生血管的形成；手术后，局部免疫力低下等均是复发转移的关键性因素。国外报道，早期胃癌接受根治性胃切除后，复发率为10%-15%[1]。结直肠癌根治术后的复发率为10%-30% [2]。据报道，胃癌根治术中有29%脱落细胞阳性，结直肠癌术后脱落细胞检查阳性率占17.6%-61.5% [3、4]。为了减少术后复发转移率，延长患者生存期，我们于2013年9月起，对我科收治并进行手术的胃肠道肿瘤患者，术后腹腔内喷洒注射用重组改构人肿瘤坏死因子，观察其近期疗效，现报道如下。
1.资料与方法
1.1.病例选择： 40例患者，男女比例为13:7，其中胃癌22例，结肠癌7例，直肠癌11例。所有患者均在手术前2天进行全面体检，符合手术适应症。无药物过敏史。所有参加本研究的患者均签署知情同意书。
表1 患者一般情况
1.2.研究方法：注射用重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF-NC）是由上海hjc888黄金城生物制药有限公司生产并提供（商品名：天恩福），粉针剂，50万IU/瓶。所有患者均进行原发肿瘤的根治性切除并进行区域淋巴结清扫。手术结束后，彻底止血，冲洗腹腔后，按照签署知情同意书的先后顺序，间隔分配到试验组和对照组，试验组将300万IU的rmhTNF-NC溶解于40ml生理盐水中，利用注射器将溶液喷洒于整个手术视野；对照组不进行任何处理。然后放置引流管，关闭腹腔。所有患者出院后予以门诊随访，每月电话随访一次，每3个月复查腹部CT，了解肿瘤复发情况。
1.3.观察指标：记录术后72小时的体温变化情况；记录术后腹腔积液引流量。手术前2天肝肾功能的状况及术后7天肝肾功能的变化情况。患者住院时间。术后随访观察肿瘤病灶复发的情况。
1.4.统计学方法：计数或等级资料应用χ2检验，均数比较应用t检验或方差分析和非参数统计方法分析。统计分析软件应用SAS统计分析软件。
2.结果
2.1.术后72小时体温变化情况：40例患者，体温超过38.5℃的3例，均为试验组，1例在术后24小时后即恢复正常；2例在术后72小时内降至37.5℃以下。其余患者的体温均在36.9℃-38.2℃之间。两组术后体温的差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.2.术后引流量：患者术后持续引流，试验组引流量平均为（57.8±45.2）ml，持续引流时间为2-5天，平均时间为3天。对照组引流量平均为（62.3±37.5）ml，持续引流时间为7天。
2.3.手术前后血常规、肝肾功能的变化情况：两组患者术前2小时，术后7天的肝肾功能（ALT、AST、TBil、CR和BUN）均在正常范围内；治疗前后肝肾功能的变化差异均无显著性（P＞0.05）。
2.4.手术后住院时间：试验组术后平均住院时间为19天（range 10-31天），对照组术后平均住院时间为24天（range：16-35天），两组之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.5.术后随访情况：最长的随访时间为15个月，最短的为8个月，平均随访时间12个月。截止2014年11月，所有患者仅对照组2例胃癌患者发生局部复发。
2.6.不良反应：注射用重组改构人肿瘤坏死因子的主要不良反应为发热与寒战。40例患者中，有3例术后发生I度发热（均为试验组）。试验组和对照组均未见寒战、肠穿孔、肠梗阻、肠粘连或腹腔感染，无吻合口漏等严重并发症。无重度以上毒副反应，无明显心、肝、肾功能损害。
3.讨论
胃肠道肿瘤根治术后局部复发和远处转移是影响患者生存的重要原因。研究显示，原发肿瘤病灶切除后，残留的癌细胞将在24小时内发生动力学的改变，残留的微小癌灶快速增殖，大量的G0期细胞进入增殖期，但此时的肿瘤细胞对具有杀伤肿瘤细胞功能的药物最敏感 [5]。
肿瘤坏死因子α（TNF-α）是由单核巨噬细胞分泌的一种可溶性多功能细胞因子，是目前发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子之一 [6]，不仅是一种免疫调节剂，同时也具有杀伤肿瘤细胞，破坏肿瘤血管的作用。注射用重组改构人肿瘤坏死因子应用生物工程技术对原型TNF-α的N端与C端进行改造，获得了高活性和低毒性的新型TNF衍生物。
常规的胃肠道术后拔管指征为术后7-10天左右，引流量逐渐减少，24小时少于20ml，颜色由鲜红转为淡红或无色。本研究中试验组引流管拔管时间为2-5天，总的引流量为（57.8±45.2）ml。对照组引流管拔管时间为7天，总的引流量为（62.3±37.5）ml。试验组的平均住院时间为19天，对照组平均住院时间为26天。截止今日，40例患者平均随访时间为12个月，最长的随访时间为15个月，最短的为8个月，仅对照组2例胃癌患者发生局部复发。
综上所述，胃肠道肿瘤术后局部喷洒注射用重组改构人肿瘤坏死因子安全可靠，可以缩短病人的住院时间，缩短引流管拔管时间，但其对术后预防复发的远期疗效还有待进一步观察。因此，胃肠道肿瘤术后局部使用注射用重组改构人肿瘤坏死因子给医疗工作者多了一项选择，给患者带来希望。
参考文献：
[1]罗志光，柯传烽，余树青等. 腹腔植入缓释氟尿嘧啶预防胃癌术后复发转移的临床研究.吉林医学.2014.35（31）：6906-6908
[2]陈华荣，陈超，王倩等.直肠癌术中腹腔冲洗脱落细胞学临床研究进展. 大肠肛门病外科杂志.2005.11（3）：234-235
[3]隋永领，等.对中下段结直肠癌患者手术创面冲洗液行细胞学检查的临床价值.中华胃肠外科杂志,2004.7(2):23
[4]李良辉，等. 结直肠癌腹腔微转移的检测.中华胃肠外科杂志.2004.7（2）：151
[5]Yoshikawa R, Kusunoki M, Yanagi H, et al. Dual antitumor effects of 5-fluorouracil on the cell cycle in colorectal carcinoma cells:a novel target mechanism concept for pharmacokinetic modulating chemotherapy. Cancer Res.2001.61(3):1029-1037
[6]古翠萍、张沂平.TNF-α抗肿瘤作用机制新进展.中国肿瘤.2007.2(16):102-105
【关键词】注射用重组改构人肿瘤坏死因子；胃肠道肿瘤
Results of clinical trial of recombinant mutant human tumor
necrosis factor( rmhTNF) in the treatment of gastroenteric tumor
Abstractnecrosis factor( rmhTNF) in the treatment of gastroenteric tumor
Objective：To evalsuate the efficacy and recent curative effect of rmhTNF local application after gastrointestinal tumor operation. Methods: 40patients with malignant tumor were randomly divided into experimental group and control group,from September 2013 to April 2014. The patients in experimental group were treated with 3 million IU of Recombinant Human Tumor Necrosis Factor intraperitoneally,while the patients in control group were treated with saline.40 cases of gastrointestinal cancer patients were treated in our department, and within the test group were sprayed with 3 million IU of intraperitoneal Recombinant Human Tumor Necrosis Factor, the control group were only carried out saline intraperitoneally. Temperature changes, postoperative drainage, drainage time and length of stay were observed 72 hours after operation. The function of liver and kidney were observed 2 days before before operation and 7 days after operation. Recurrence and metastasis after operation were observed. Results: 3 cases with 1 degree fever occurred in the experimental group; shiver, perforation, ileac pssion, ankylenteron or abdominal infection occurred in none of the patients. Changes in liver function before and after treatment were not statistically significant (P<0.05). In the experimental group, drainage time was an average of 3 days, the drainage was (57.8 ± 45.2) ml, the average length of stay was 19 days; while in the control group, drainage time was an average of 7 days, the drainage was (62.3 ± 37.5) ml, the average length of stay was 24 days, Only two cases of local recurrence in the control group were observed 12 months of follow-up after operation. Conclusions: rmhTNF local application after gastrointestinal tumor operation is more effective and less adverse reaction with shorter extubation time, length of stay for gastrointestinal tumor. But its long-term efficacy of prevention of postoperative recurrence needs to be further observation.
【Key words 】 Recombinant Human Tumor Necrosis Factor gastrointestinal tumors
随着现代医学的发展，手术、化疗、放疗和生物治疗成为治疗恶性肿瘤常用的四种模式。对于恶性肿瘤早期，仍然以手术治疗为主，但术后复发成为肿瘤治疗失败的主要原因。术前肿瘤微转移病灶的存在；局部阳性淋巴结，切断淋巴管内残留的癌细胞；手术中癌细胞的脱落；手术后新生血管的形成；手术后，局部免疫力低下等均是复发转移的关键性因素。国外报道，早期胃癌接受根治性胃切除后，复发率为10%-15%[1]。结直肠癌根治术后的复发率为10%-30% [2]。据报道，胃癌根治术中有29%脱落细胞阳性，结直肠癌术后脱落细胞检查阳性率占17.6%-61.5% [3、4]。为了减少术后复发转移率，延长患者生存期，我们于2013年9月起，对我科收治并进行手术的胃肠道肿瘤患者，术后腹腔内喷洒注射用重组改构人肿瘤坏死因子，观察其近期疗效，现报道如下。
1.资料与方法
1.1.病例选择： 40例患者，男女比例为13:7，其中胃癌22例，结肠癌7例，直肠癌11例。所有患者均在手术前2天进行全面体检，符合手术适应症。无药物过敏史。所有参加本研究的患者均签署知情同意书。
表1 患者一般情况
| 资 料 | 试验组 | 对照组 | |
| 性别 | 男 |
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| 女 |
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| 年龄 | 62.5岁（26-83岁） | 58岁（23-85岁） | |
| 癌 种 | 胃癌 |
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| 结肠癌 |
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| 直肠癌 |
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1.3.观察指标：记录术后72小时的体温变化情况；记录术后腹腔积液引流量。手术前2天肝肾功能的状况及术后7天肝肾功能的变化情况。患者住院时间。术后随访观察肿瘤病灶复发的情况。
1.4.统计学方法：计数或等级资料应用χ2检验，均数比较应用t检验或方差分析和非参数统计方法分析。统计分析软件应用SAS统计分析软件。
2.结果
2.1.术后72小时体温变化情况：40例患者，体温超过38.5℃的3例，均为试验组，1例在术后24小时后即恢复正常；2例在术后72小时内降至37.5℃以下。其余患者的体温均在36.9℃-38.2℃之间。两组术后体温的差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.2.术后引流量：患者术后持续引流，试验组引流量平均为（57.8±45.2）ml，持续引流时间为2-5天，平均时间为3天。对照组引流量平均为（62.3±37.5）ml，持续引流时间为7天。
2.3.手术前后血常规、肝肾功能的变化情况：两组患者术前2小时，术后7天的肝肾功能（ALT、AST、TBil、CR和BUN）均在正常范围内；治疗前后肝肾功能的变化差异均无显著性（P＞0.05）。
2.4.手术后住院时间：试验组术后平均住院时间为19天（range 10-31天），对照组术后平均住院时间为24天（range：16-35天），两组之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.5.术后随访情况：最长的随访时间为15个月，最短的为8个月，平均随访时间12个月。截止2014年11月，所有患者仅对照组2例胃癌患者发生局部复发。
2.6.不良反应：注射用重组改构人肿瘤坏死因子的主要不良反应为发热与寒战。40例患者中，有3例术后发生I度发热（均为试验组）。试验组和对照组均未见寒战、肠穿孔、肠梗阻、肠粘连或腹腔感染，无吻合口漏等严重并发症。无重度以上毒副反应，无明显心、肝、肾功能损害。
3.讨论
胃肠道肿瘤根治术后局部复发和远处转移是影响患者生存的重要原因。研究显示，原发肿瘤病灶切除后，残留的癌细胞将在24小时内发生动力学的改变，残留的微小癌灶快速增殖，大量的G0期细胞进入增殖期，但此时的肿瘤细胞对具有杀伤肿瘤细胞功能的药物最敏感 [5]。
肿瘤坏死因子α（TNF-α）是由单核巨噬细胞分泌的一种可溶性多功能细胞因子，是目前发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子之一 [6]，不仅是一种免疫调节剂，同时也具有杀伤肿瘤细胞，破坏肿瘤血管的作用。注射用重组改构人肿瘤坏死因子应用生物工程技术对原型TNF-α的N端与C端进行改造，获得了高活性和低毒性的新型TNF衍生物。
常规的胃肠道术后拔管指征为术后7-10天左右，引流量逐渐减少，24小时少于20ml，颜色由鲜红转为淡红或无色。本研究中试验组引流管拔管时间为2-5天，总的引流量为（57.8±45.2）ml。对照组引流管拔管时间为7天，总的引流量为（62.3±37.5）ml。试验组的平均住院时间为19天，对照组平均住院时间为26天。截止今日，40例患者平均随访时间为12个月，最长的随访时间为15个月，最短的为8个月，仅对照组2例胃癌患者发生局部复发。
综上所述，胃肠道肿瘤术后局部喷洒注射用重组改构人肿瘤坏死因子安全可靠，可以缩短病人的住院时间，缩短引流管拔管时间，但其对术后预防复发的远期疗效还有待进一步观察。因此，胃肠道肿瘤术后局部使用注射用重组改构人肿瘤坏死因子给医疗工作者多了一项选择，给患者带来希望。
参考文献：
[1]罗志光，柯传烽，余树青等. 腹腔植入缓释氟尿嘧啶预防胃癌术后复发转移的临床研究.吉林医学.2014.35（31）：6906-6908
[2]陈华荣，陈超，王倩等.直肠癌术中腹腔冲洗脱落细胞学临床研究进展. 大肠肛门病外科杂志.2005.11（3）：234-235
[3]隋永领，等.对中下段结直肠癌患者手术创面冲洗液行细胞学检查的临床价值.中华胃肠外科杂志,2004.7(2):23
[4]李良辉，等. 结直肠癌腹腔微转移的检测.中华胃肠外科杂志.2004.7（2）：151
[5]Yoshikawa R, Kusunoki M, Yanagi H, et al. Dual antitumor effects of 5-fluorouracil on the cell cycle in colorectal carcinoma cells:a novel target mechanism concept for pharmacokinetic modulating chemotherapy. Cancer Res.2001.61(3):1029-1037
[6]古翠萍、张沂平.TNF-α抗肿瘤作用机制新进展.中国肿瘤.2007.2(16):102-105
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